抑郁症是一种多基因遗传的复杂性精神疾病，其发病率高，严重者伴有轻生行为。近年来，人们对抑郁症临床表征及发病机制的认识不断提高。随着基因编辑技术的不断进步，基因敲除动物构建效率大幅提高且成本随之降低，因此越来越多的基因敲除动物被应用于抑郁症基础研究和药物研发领域，为揭示抑郁症发病机制提供有力工具。

基因敲除使单胺能系统失衡
单胺能系统主要调节情绪，与人体情绪相关的脑区以前额叶皮层和海马为主，当5-HT、NE、DA发生变化，神经递质传递受损，小鼠出现了抑郁样行为，通过检测基因敲除鼠相关脑区上述标志物的变化，从分子水平和行为学水平验证其是否患有抑郁症。此外，基因敲除鼠的构建也为抑郁症发病机制的研究提供了良好的生物工具，并为以后药物研发提供了有效靶点和线索。

基因敲除使BDNF失调
BDNF主要通过神经元损伤调控抑郁症，抑郁症患者BDNF在不同脑区的变化不同，主要表现在前额叶皮层、杏仁核、海马以及伏隔核，且抑郁样行为可能是BDNF变化和压力共同作用导致脑功能失调的结果，也与TrκB信号转导密切相关，且还可能调控单胺能系统相关因子从而诱发抑郁症。

基因敲除使谷氨酸堆积
该假说认为抑郁症主要与神经元细胞死亡相关，其原因主要包括基因和应激刺激的共同作用使神经胶质细胞受损以及受体的破坏导致了谷氨酸的堆积。基因敲除后影响了神经胶质细胞的活化，致使相关大脑区域异常，最终导致了焦虑和抑郁样行为的出现。提示神经元细胞功能的完整性可能参与抑郁症发生发展。

基因敲除使HPA轴紊乱
HPA轴的紊乱主要影响了糖皮质激素的水平，常与应激刺激共同作用。另外，昼夜节律在抑郁症中也发挥着至关重要的作用，HPA轴受生物钟调节，人类的诸多生理功能都存在生物节律现象，因基因缺失导致抑郁症动物模型中也可观察到昼夜节律的改变，提示当发生抑郁症时，HPA轴的紊乱也可能是昼夜节律失调引起的，要双重考虑其致病机制。

抑郁症是一种病因复杂的精神疾病，目前抑郁症靶向药物的研发主要针对的是单基因引起的抑郁症，而在现实情况中抑郁症是多基因遗传的复杂性精神疾病，未来可以在明确多重病因的前提下考虑联合用药，这将会使抑郁症治疗效果得到改善。